KarshievaS, 07.02.2017 07:34, 59

image paintdotnet-2017-02-07-10-33-58-png

Примерно 10-12% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) европейской популяции имеют активирующую мутацию гена рецептора эпидермального фактора роста EGFR. Для таких больных рекомендуется лечение ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR первого-второго поколений, к которым относятся гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Несмотря на впечатляющую частоту объективных эффектов и симптоматическое улучшение, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование болезни в сроки от 10 до 18 мес.

Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого-второго поколений. Это может быть амплификация MET или HER2, которые компенсируют потерю пролиферативного сигнала от рецептора EGFR, трансформация в мелкоклеточный рак легкого и приобретение клетками опухоли фенотипа эпителиально-мезенхимального перехода. Но наиболее частой причиной резистентности является повторная мутация в гене EGFR Т790М (замена треонина на метионин в позиции 790 экзона 20), следствием которой является изменение пространственной структуры активных центров тирозинкиназы рецептора и потеря блокирующего контакта ингибиторами первого-второго поколения. Мутация Т790М наблюдается у 50-60% больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения.

До недавнего времени при возникновении резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGFR больным назначали цисплатин-содержащую химиотерапию, которая способна индуцировать клинический эффект у 30-40% больных на срок 4-5 месяцев. Осимертиниб (osimertinib) является пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR при одновременном наличии как активирующих мутаций, так и мутации T790M. Его клиническая эффективность при резистентности, обусловленной мутацией Т790М, была отмечена на этапе проведения I фазы клинических исследований (исследование AURA1) и послужила основанием для проведения II фазы у больных НМРЛ с активирующейся мутацией гена EGFR и развившейся резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений (исследование AURA2).

В это исследование включались больные с морфологически подтвержденным НМРЛ IIIB-IV стадий, с измеряемыми проявлениями болезни, наличием активирующих мутаций гена EGFR и прогрессированием заболевания вследствие обязательного наличия мутации T790M по данным повторной биопсии после терапии ингибиторами тирозинкиназы первых поколений или после ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии. Разрешалось включение больных с метастазами в ЦНС в случае отсутствия симптомов и показаний к назначению глюкокортикоидов. Всем больным назначали осимертиниб внутрь в дозе 80 мг один раз в день ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или переносимой токсичности. Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта, дополнительными критериями были время без прогрессирования, продолжительность объективного эффекта, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было скринировано 472 больных, из которых у 258 (55%) при прогрессировании болезни обнаружена мутация T790M. Из них в исследование было включено 210 больных. Медиана возраста составила 64 года, женщины составляли 69%, аденокарцинома выявлена у 95% больных, висцеральные метастазы – у 80%, включая 41% больных с метастазами в ЦНС. Ранее лечение гефитинибом было проведено 58% больным, эрлотинибом – 57%, афатинибом – 18%. 65% пациентов ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию.

Медиана времени наблюдения составила 13 мес. Частота объективного эффекта составила 70% (3% полных и 67% частичных регрессий), а медиана продолжительности эффекта была 11,4 мес. Медина времени без прогрессирования составила 9,9 мес. На момент анализа умерло 44 (21%) больных, одногодичная выживаемость составила 81%.

Побочные эффекты проводимой терапии зарегистрированы у 85% больных, из них 3-4 степени – у 34%. Лечение досрочно прекращено вследствие токсичности у 11 (5%) больных. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были тромбоэмболии (3%), увеличение интервала QT (2%) и анемия, одышка, гипонатриемия, тромбоцитопения (все по 1%). Смерть вследствие осложнений зафиксирована у 7 больных, однако только смерть от интерстициальной болезни легких у одного больного была следствием токсического эффекта самого препарата.

Авторы сделали вывод о высокой активности и хорошей переносимости осимертиниба у больных НМРЛ с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR вследствие мутации Т790М. Все это сделало актуальным проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности осимертиниба и цисплатин-содержащей химиотерапии в этой популяции больных.

Для этого в рандомизированное исследование AURA3 было включено 419 больных метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR, у которых отмечалось прогрессирование на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого-второго поколений. У всех пациентов при биопсии было определено, что резистентность к ингибиторам тирозинкиназы возникла вследствие мутации T790M. Одновременно с исследованием опухолевой ткани на наличие мутации производили забор крови для определения мутации Т790М в плазме. Больные в соотношении 2:1 рандомизировались в группу осимертиниба 80 мг внутрь ежедневно постоянно или химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и карбоплатином AUCx5 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом. В группе химиотерапии разрешался перевод больного на осимертиниб в случае прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени без прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,3 мес. медиана времени без прогрессирования была достоверно больше в группе осимертиниба в сравнении с химиотерапией: 10,1 мес. и 4,4 мес. (HR=0,30; p<0,001). Частота объективного эффекта составила 71% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии, а их продолжительность – 9,7 мес. и 4,1 мес. соответственно. Увеличение времени без прогрессирования отмечено у 144 больных с наличием метастазов в ЦНС при назначении осимертиниба: 8,5 мес. и 4,2 мес. Данные по общей выживаемости больных будут анализироваться позднее. Осимертиниб обладал лучшей переносимостью, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени: 23% в сравнении с 47% в группе химиотерапии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что осимертиниб обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M. У таких больных назначение осимертиниба достоверно увеличивает время без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией комбинациями с включением переметрекседа и производных платины.

 
Категории: Клинические исследования Биология рака Диагностика ингибиторы протеинкиназ НМРЛ ингибиторы тирозинкиназ EGFR осимертиниб гефитиниб эрлотиниб афатиниб Т790М AURA

Источник Обсудить новость на форуме Все новости

Предыдущая новость

ЕАЭС начинает формировать свои стандарты качества лекарств

Фар­ма­ко­пей­ный ко­ми­тет Евразий­ско­го эко­но­ми­че­ско­го со­ю­за (ЕАЭС) раз­ра­бо­та­ет и под­го­то­вит к при­ня­тию еди­ную Фар­ма­ко­пею Со­ю­за – ос­нов­ной свод тре­бо­ва­ний к ка­че­ству ле­кар­ствен­ных средств с уче­том пе­ре­до­вых ми­ро­вых прак­тик.

Следующая новость

Картирование и биопсия сторожевого лимфоузла повзволяет стадировать рак матки с высокой точностью

Кар­ти­ро­ва­ние и биоп­сия сто­ро­же­во­го (сиг­наль­но­го) лим­фо­уз­ла (СЛУ) яв­ля­ет­ся аль­тер­на­тив­ным ме­то­дом для ста­ди­ро­ва­ния ра­ка те­ла мат­ки . Цель дан­но­го ис­сле­до­ва­ния со­сто­я­ла в том, чтобы из­ме­рить чув­стви­тель­ность и от­ри­ца­тель­ную про­гно­сти­че­скую зна­чи­мость кар­ти­ро­ва­ния и биоп­сии СЛУ по срав­не­нию с пол­ной лим­фа­де­нэк­то­ми­ей , ко­то­рая яв­ля­ет­ся зо­ло­тым стан­дар­том при вы­яв­ле­ния ме­та­ста­ти­че­ско­го ра­ка те­ла…

Подобные новости
АстраЗенека расширяет программы клинических исследований по терапии рака легкого

Се­го­дня ком­па­ния «АстраЗенека» пред­став­ля­ет об­нов­ле­ния про­грам­мы кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний позд­них фаз по им­му­но­он­ко­ло­гии в пер­вой ли­нии те­ра­пии па­ци­ен­тов с немел­ко­кле­точ­ным ра­ком лег­ко­го , вклю­чая оп­ти­ми­за­цию кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния III фа­зы MYSTIC.

Регорафениб успешно прошел испытания у пациентов с гепатоклеточной карциномой

В жур­на­ле The Lancet опуб­ли­ко­ва­ны убе­ди­тель­ные ре­зуль­та­ты кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний ре­го­ра­фе­ни­ба (regorafenib, Сти­вар­га) в те­ра­пии про­грес­си­ру­ю­щей ге­па­то­кле­точ­ной кар­ци­но­мы .

Препарат Тецентрик (атезолизумаб) получил право на приоритетное рассмотрение

Ком­па­ния «Рош» (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) со­об­ща­ет о том, что Управ­ле­ние по кон­тро­лю ка­че­ства ле­кар­ствен­ных средств и про­дук­тов пи­та­ния США (FDA) при­ня­ло до­пол­ни­тель­ную за­яв­ку на ли­цен­зи­ро­ва­ние био­пре­па­ра­та (sBLA) и предо­ста­ви­ло пра­во на при­о­ри­тет­ное рас­смот­ре­ние при­ме­не­ния…

Противоопухолевые препараты, зарегистрированные в 2016 году в России

Клю­че­вы­ми и дол­го­ждан­ны­ми со­бы­ти­я­ми 2016 го­да мож­но на­звать ре­ги­стра­цию в Го­судар­ствен­ном ре­ест­ре ле­кар­ствен­ных средств трех пре­па­ра­тов, от­но­ся­щих­ся к но­во­му клас­су им­му­но­он­ко­ло­ги­че­ских пре­па­ра­тов – ин­ги­би­то­ров то­чек им­мун­но­го от­ве­та: ин­ги­би­то­ра CTLA-4 - Ер­вой® (ипи­ли­му­маб);…

Биофизики спрогнозировали мишени токсического действия доксорубицина на математической модели митохондрий

Кли­ни­че­ское при­ме­не­ние про­ти­во­опу­холе­во­го ан­ти­био­ти­ка ан­тра­цик­ли­но­во­го ря­да док­со­ру­би­ци­на огра­ни­че­но из-за его кар­дио­ток­сич­но­сти, ко­то­рая свя­за­на с на­коп­ле­ни­ем пре­па­ра­та в ми­то­хон­дри­ях.

Роль многократной биопсии при персонализированным лечении ER+ рака молочной железы

Кли­ни­че­ские ис­пы­та­ния тар­гет­ных пре­па­ра­тов вы­яви­ли, что од­но­крат­ная биоп­сия не поз­во­ля­ет про­во­дить точ­но­го ге­не­ти­че­ско­го про­фи­ли­ро­ва­ния опу­хо­лей, и есть ве­ро­ят­ность упу­стить клю­че­вые му­та­ции, ко­то­рые вли­я­ют на чув­стви­тель­ность и ре­зи­стент­ность опу­хо­ли к ле­кар­ствен­ным сред­ствам.







Яндекс.Метрика Яндекс.Метрика