Осимертиниб эффективен против метастатического НМРЛ с мутацией гена EFGR

Примерно 10-12% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) европейской популяции имеют активирующую мутацию гена рецептора эпидермального фактора роста EGFR. Для таких больных рекомендуется лечение ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR первого-второго поколений, к которым относятся гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Несмотря на впечатляющую частоту объективных эффектов и симптоматическое улучшение, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование болезни в сроки от 10 до 18 мес.

Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого-второго поколений. Это может быть амплификация MET или HER2, которые компенсируют потерю пролиферативного сигнала от рецептора EGFR, трансформация в мелкоклеточный рак легкого и приобретение клетками опухоли фенотипа эпителиально-мезенхимального перехода. Но наиболее частой причиной резистентности является повторная мутация в гене EGFR Т790М (замена треонина на метионин в позиции 790 экзона 20), следствием которой является изменение пространственной структуры активных центров тирозинкиназы рецептора и потеря блокирующего контакта ингибиторами первого-второго поколения. Мутация Т790М наблюдается у 50-60% больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения.

До недавнего времени при возникновении резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGFR больным назначали цисплатин-содержащую химиотерапию, которая способна индуцировать клинический эффект у 30-40% больных на срок 4-5 месяцев.

Осимертиниб является пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR при одновременном наличии как активирующих мутаций, так и мутации T790M.

Его клиническая эффективность при резистентности, обусловленной мутацией Т790М, была отмечена на этапе проведения I фазы клинических исследований (исследование AURA1) и послужила основанием для проведения II фазы у больных НМРЛ с активирующейся мутацией гена EGFR и развившейся резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений (исследование AURA2).

В это исследование включались больные с морфологически подтвержденным НМРЛ IIIB-IV стадий, с измеряемыми проявлениями болезни, наличием активирующих мутаций гена EGFR и прогрессированием заболевания вследствие обязательного наличия мутации T790M по данным повторной биопсии после терапии ингибиторами тирозинкиназы первых поколений или после ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии. Разрешалось включение больных с метастазами в ЦНС в случае отсутствия симптомов и показаний к назначению глюкокортикоидов. Всем больным назначали осимертиниб внутрь в дозе 80 мг один раз в день ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или переносимой токсичности. Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта, дополнительными критериями были время без прогрессирования, продолжительность объективного эффекта, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было скринировано 472 больных, из которых у 258 (55%) при прогрессировании болезни обнаружена мутация T790M. Из них в исследование было включено 210 больных. Медиана возраста составила 64 года, женщины составляли 69%, аденокарцинома выявлена у 95% больных, висцеральные метастазы – у 80%, включая 41% больных с метастазами в ЦНС. Ранее лечение гефитинибом было проведено 58% больным, эрлотинибом – 57%, афатинибом – 18%. 65% пациентов ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию.

Медиана времени наблюдения составила 13 мес. Частота объективного эффекта составила 70% (3% полных и 67% частичных регрессий), а медиана продолжительности эффекта была 11,4 мес. Медина времени без прогрессирования составила 9,9 мес. На момент анализа умерло 44 (21%) больных, одногодичная выживаемость составила 81%.

Побочные эффекты проводимой терапии зарегистрированы у 85% больных, из них 3-4 степени – у 34%. Лечение досрочно прекращено вследствие токсичности у 11 (5%) больных. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были тромбоэмболии (3%), увеличение интервала QT (2%) и анемия, одышка, гипонатриемия, тромбоцитопения (все по 1%). Смерть вследствие осложнений зафиксирована у 7 больных, однако только смерть от интерстициальной болезни легких у одного больного была следствием токсического эффекта самого препарата.

Авторы сделали вывод о высокой активности и хорошей переносимости осимертиниба у больных НМРЛ с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR вследствие мутации Т790М. Все это сделало актуальным проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности осимертиниба и цисплатин-содержащей химиотерапии в этой популяции больных.

Для этого в рандомизированное исследование AURA3 было включено 419 больных метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR, у которых отмечалось прогрессирование на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого-второго поколений. У всех пациентов при биопсии было определено, что резистентность к ингибиторам тирозинкиназы возникла вследствие мутации T790M. Одновременно с исследованием опухолевой ткани на наличие мутации производили забор крови для определения мутации Т790М в плазме. Больные в соотношении 2:1 рандомизировались в группу осимертиниба 80 мг внутрь ежедневно постоянно или химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и карбоплатином AUCx5 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом. В группе химиотерапии разрешался перевод больного на осимертиниб в случае прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени без прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,3 мес. медиана времени без прогрессирования была достоверно больше в группе осимертиниба в сравнении с химиотерапией: 10,1 мес. и 4,4 мес. (HR=0,30; p<0,001). Частота объективного эффекта составила 71% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии, а их продолжительность – 9,7 мес. и 4,1 мес. соответственно. Увеличение времени без прогрессирования отмечено у 144 больных с наличием метастазов в ЦНС при назначении осимертиниба: 8,5 мес. и 4,2 мес. Данные по общей выживаемости больных будут анализироваться позднее. Осимертиниб обладал лучшей переносимостью, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени: 23% в сравнении с 47% в группе химиотерапии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что осимертиниб обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M. У таких больных назначение осимертиниба достоверно увеличивает время без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией комбинациями с включением переметрекседа и производных платины.