Ларотректиниб эффективен против опухолей, экспрессирующих ген Trk.

Немецкая фармацевтическая компания Bayer договорилась с Loxo Oncology, компанией, разрабатывающей таргетные противоопухолевые препараты, о совместной разработке экспериментальных пероральных селективных ингибиторов тропомиозин-рецепторной киназы (Trk) — ларотректиниба (larotrectinib, LOXO-101) и LOXO-195.

Тропомиозин-рецепторная киназа регулирует синаптическую силу и пластичность в процессе развития нервной системы, влияет на выживаемость нейронов, их дифференцировку. Существует три основных изоформы Trk-рецептора (TrkA, TrkB и TrkC), каждая из которых характеризуется различной аффинностью связывания к нейтрофическим лигандам: фактору роста нервов (NGF), нейтрофическому фактору мозга (BDNF), нейтрофину-3 (NT-3). В некоторых случаях соответствующий Trk-ген (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) сливается с другим несвязанным геном (например, ETV6, LMNA, TPM3), что приводит к неконтролируемой Trk-сигнализации, определяющей развитие рака.

Ларотректиниб, ингибируя все три Trk-изоформы, он нацелен не на конкретную локализацию опухоли, а на любые опухоли, экспрессирующие Trk-ген. Выбор локализации опухоли будет осуществляется исходя из генетического тестирования на наличие нейротрофических слитых (гибридных) Trk-белков. К созданию таких биомаркерных иммуногистохимических тестов привлечена компания Roche.

LOXO-195 ориентирован на преодоление потенциальной приобретенной резистентности к другим TRK-ингибиторам.

В трех клинических исследованиях фаз I, I/II и II ларотректиниба, первичной конечной точкой которых была выбрана частота объективного ответа, которая составила 76% среди 50 взрослых и педиатрических пациентов, причем полный ответ был зафиксирован у 12% испытуемых. Медиана времени ответа — 1,8 месяцев. Респонденты были выбраны вне зависимости от предшествовавшей терапии или метода диагностики опухоли. Молекула проверялась на 17 типах распространенных опухолей, включая колоректальный рак, меланому, опухоль оболочек периферических нервов, веретеноклеточную саркому и др.

Данные по безопасности продемонстрировали, что наиболее частыми побочными эффектами, в основном 1 и 2 степени, были усталость, головокружение, тошнота и анемия. Семь (13%) пациентов потребовали снижения дозы из-за нежелательных эффектов, при этом у них продолжалась регрессия опухоли даже с уменьшенной дозой. Почти все случаи снижения дозы препарата были вызваны нечастыми нейрокогнитивными побочными эффектами, вероятно, возникающими в результате направленного действия препарата на ТРК клеток ЦНС. Ни один пациент не прекратил приём лароректиниб из-за неблагоприятных событий.

У 6 пациентов, ответивших на терапию лароректинибом, заболевание впоследствии прогрессировало. Биопсийный материал, полученный от этих больных показал, что прогрессирование было связано с приобретенной резистентностью к препарату.

LOXO-195 - селективный ингибитор TRK нового поколения - разработан Loxo Oncology для борьбы с первичными и другими приобретенными резистентными опухолями.