Выживаемость больных раком яичников зависит от локализации мутации в гене BRCA2

BRCA2 играет центральную роль в восстановлении повреждённой ДНК путём гомологичной рекомбинации.

Считается, что герминогенные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 определяют предрасположенность к раку молочной железы и яичников. В свыше 20% случаев высокозлокачественного серозного рака яичников обнаруживаются герминогенные и/или соматические мутации в BRCA1/BRCA2.

Было обнаружено, что у больных раком яичников, которые имели герминогенную мутацию гена BRCA2, и получали платиносодержащую химиотерапию, выживаемость была выше, чем у пациенток, которые не имели такую мутацию. Почти все больные раком яичников получают препараты на основе платины, которые повреждают ДНК в опухолевых клетках путём образования меж- и внутринитевых сшивок ДНК, приводящих к искривлению структуры двойной спирали и последующим разрывам.

Гомологичная рекомбинация - основной механизм защиты целостности генома в делящихся клетках и основной способ восстановления двухнитевых разрывов ДНК, которые образуются в результате повреждения ДНК. BRCA1 и BRCA2 - два ключевых белка, участвующих в репарации поврежденной ДНК, но имеющие разные функции. BRCA1 отвечает за репарацию множественных повреждений ДНК, путем активации различных механизмов, в том числе механизма гомологичной рекомбинации. BRCA2 отвечает за репарацию ДНК только путем гомологичной рекомбинации. Белок BRCA2 прямо взаимодействует с белком RAD51, притягивает и способствует его специфической сборке в местах разрыва двухцепочечной нити ДНК, где инициируется рекомбинация. Генетические и функциональные исследования BRCA2 выявили, что мутации в его RAD51-связывающем домене ослабляет его способность взаимодействовать и притягивать белок RAD51 в места разрыва ДНК, и тем самым препятствуют ее репарации путём гомологичной рекомбинации.

Учёные из Швейцарии и Франции изучили влияние локализации мутации в RAD51-связывающем домене белка BRCA2 (экзон 11) на клинический исход у пациенток, страдающих от рака яичников.

В исследовании участвовало 353 пациентки с раком яичников, которые проходили тестирование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 и ранее получали терапию препаратами платины. Проводили анализ безрецидивной выживаемости, общей выживаемости и бесплатиновый интервал. Когорту, отобранную по Атласу опухолевого генома (336 пациенток) использовали для валидации данных.

В исследуемой когорте герминогенные мутации гена BRCA2 были обнаружены только у 78 пациенток. После поправки результатов с учётом стадии по FIGO и макроскопической остаточной болезни, было получено, что носители мутации гена BRCA2 имели более длительную 5-летнюю безрецидивную выживаемость (58%, HR=0,36; 95% ДИ 0,20-0,64; p=0.001) и пролонгированный бесплатиновый интервал (29.7 vs 15.5 месяцев, p=0,011) по сравнению с пациентками, не имеющих мутаций в гене BRCA2. Пациентки, имеющие мутации, локализованные в других доменах BCRA2, не имели длительной 5-летней безрецидивной выживаемости (28%, HR=0.67; 95% ДИ 0,42-1,07; p=0,094) или бесплатинового интервала (19 vs 15,5 месяцев, p=0,146) по сравнению с пациентками, не имеющих мутаций в гене BRCA2. В когорте, отобранной по Атласу опухолевого генома, только носители герминогенной и соматической мутации в RAD51-связывающем домене BRCA2 имели высокую 5-летнюю безрецидивную выживаемость (46%, HR=0,30; 95% ДИ 0,13-0,68; p=0,004) и 5-летнюю общую выживаемость (78%; HR=0,09; 95% ДИ 0,02-0,38; p=0,001).

Таким образом, в двух независимых когортах было обнаружено, что только те пациентки, чьи герминогенные и соматические мутации гена BRCA2 были локализованы внутри RAD51-связывающего домена BRCA2 (экзон 11), имели более длительные бесплатиновый интервал и выживаемость по сравнению с теми больными, которые не имели такой мутации. Эти результаты объясняют, почему не все носители мутации гена BRCA2 высокочувствительны к ДНК-повреждающим агентам: ответ на лечение зависит от локализации мутации в различных функциональных доменах.