KarshievaS, 06.04.2018 15:41, 45

image 2018-04-06-18-50-56-png

Группа ученых из Медицинского колледжа Бэйлора и Института рака Розуэлла Парка (США) обнаружили онкоген, который связан с метаболизмом в раковых клетках и управляет опухолевой прогрессией при раке молочной железы и других типах опухолей.

Установлено, что PFKFB4 (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза) - бифункциональный фермент, регулирующий процессы гликолиза и глюконеогенеза в организме животных и участвующий в реализации эффекта Варбурга в опухолевых клетках, активирует онкоген SRC-3.

Ранее авторами исследования, опубликованного в журнале Nature, была выявлена избыточная экспрессия в клетках рака молочной железы белка SRC-3 (известный также как NCOA3), который представляет собой коактиватор ядерных рецепторов и играет ключевую роль в экспрессии генов. Фосфорилирование SRC-3 изменяет его транскрипционную активность, стабильность и внутриклеточную локализацию, что приводит к нарушению регуляции передачи сигнала в ядро. Отличительной чертой многих типов опухолей как раз является наличие этого белка в активной форме.

В результате скрининга исследователи обнаружили, что PFKFB4 влияет на активность белка SRC-3: сайленсинг PFKFB4 приводил к уменьшению активности SRC-3 в ряде линий злокачественных клеток, и, наоборот, избыточная экспрессия PFKFB4 повышала его активность.

Далее было обнаружено, что фермент PFKFB4, известный как переносчик фосфатных групп с АТФ на сахара в процессе аэробного гликолиза (эффекта Варбурга), способен переносить фосфатные группы на белок SRC-3 в положение серина 857, что приводит к активации SRC-3 и превращает его в мощный онкогенный фактор.

Дальнейшие исследования на клеточных линиях рака молочной железы показали, что уровень фосфорилированного SRC-3 (pSRC-3) зависит от концентрации глюкозы в ростовой среде: клетки, культивируемые в условиях с высоким содержанием глюкозы, имели высокое содержание pSRC-3 и наоборот. Кроме того, выключение гена PFKFB4 приводило к снижению уровня pSRC-3. При высокой концентрации глюкозы наблюдалась увеличение экспрессии PFKFB4 и транскрипционной активности SRC-3 и наоборот. Все это говорит о том, что в условиях активного гликолиза происходит PFKFB4-зависимое фосфорилирование белка SRC-3, которое играет важную роль в управляемом коактиватором транскрипционном ответе.

На мышиной модели рака молочной железы исследователи показали, что выключение генов SRC-3 или PFKFB4 приводит к значительному уменьшению объемов опухолей, доли пролиферирующих клеток, и метастазов в легких.

Чтобы оценить клиническую значимость своих результатов авторы исследования проанализировали данные из Атласа генома рака (TCGA) и обнаружили высокую экспрессию PFKFB4 во всех типах рака молочной железы. Так как SRC-3 является также коактиватором эстрогеновых рецепторов (ER), был проведен анализ экспрессии pSRC-3, SRC-3 и PFKFB4 при ER-позитивном раке молочной железы человека и смежных нормальных тканях. Результаты показали высокую продукцию всех трех белков в большинстве образцах ER+ рака молочной железы по сравнению с нормальной тканью. Протеомный анализ показал, что экспрессия SRC-3 и PFKFB4 связана с плохой выживаемостью в группе с базальным (тройным негативным) типом рака молочной железы. Высокие уровни экспрессии pSRC-3 и PFKFB4 коррелируют с ER+ раком молочной железы, тогда как у пациенток с базальным типом рака молочной железы SRC-3 и PFKFB4 управляют общей белковой сигнатурой, которая коррелирует с низкой выживаемостью больных.

Авторы полагают, что ось PFKFB4-SRC-3 является молекулярной «электростанцией», стимулирующей агрессивной рост и метастазирование злокачественных опухолей, и может быть использована в качестве потенциальной мишени для терапии рака молочной железы.

 
Категории: Биология рака PFKFB3 гликолиз Эффект Варбурга

Источник Обсудить новость на форуме Все новости

Предыдущая новость

В России появится новый препарат для лечения множественной миеломы

Ком­па­ния «Та­ке­да Рос­сия» объ­яв­ля­ет о вы­во­де на рос­сий­ский ры­нок ин­но­ва­ци­он­но­го пре­па­ра­та для ле­че­ния мно­же­ствен­ной ми­е­ло­мы. Пре­па­рат ик­сазо­миб вы­пус­ка­ет­ся в фор­ме кап­сул и по­ка­зан в ком­би­на­ции с ле­на­ли­до­ми­дом и декса­ме­та­зо­ном для па­ци­ен­тов с мно­же­ствен­ной ми­е­ло­мой, по­лу­чив­ших ра­нее, как ми­ни­мум, од­ну ли­нию пред­ше­ству­ю­щей те­ра­пии.

Следующая новость

Адцетрис одобрен для лечения лимфомы Ходжкина на поздних стадиях

FDA одоб­ри­ло пре­па­рат Адце­т­рис (брен­тук­си­маб ве­до­тин) ком­па­нии Seattle Genetics, пред­на­зна­чен­ный для ле­че­ния клас­си­че­ской лим­фо­мы Ходж­ки­на III или IV ста­дии у взрос­лых па­ци­ен­тов, ра­нее не про­хо­див­ших ле­че­ние в со­че­та­нии с хи­мио­те­ра­пи­ей.

Подобные новости
Лактат может играть ключевую роль в развитии рака

В ста­тье, опуб­ли­ко­ван­ной в жур­на­ле Кан­це­ро­ге­нез, ана­ли­зи­ру­ет­ся роль лак­та­та в он­ко­ге­не­зе. Лак­тат - это про­дукт рас­щеп­ле­ния глю­ко­зы в анаэ­роб­ных усло­ви­ях (мо­лоч­но­кис­лом бро­же­нии) или при ги­по­ксии.

Нормализация состояния сосудов опухоли повышает эффективность противоопухолевой терапии.

Груп­па бель­гий­ских уче­ных ис­поль­зо­ва­ла идею для ле­че­ния зло­ка­че­ствен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний, ко­то­рая идет враз­рез с тра­ди­ци­он­ны­ми ме­то­да­ми. Они до­ка­за­ли, что нор­ма­ли­за­ция кро­во­об­ра­ще­ния опу­хо­ли пу­тем укреп­ле­ния сте­нок ее кро­ве­нос­ных со­су­дов по­вы­ша­ет эф­фек­тив­ность про­ти­во­опу­холе­вой…







Яндекс.Метрика Яндекс.Метрика