Палбоциклиб не улучшает результаты лечения рака молочной железы летрозолом

Известно, что ингибиторы CDK4/6 используются для лечения эстроген-рецептор -положительного метастатического рака молочной железы (ER+ РМЖ) в сочетании с гормональной терапией. PALLET - II фаза рандомизированного клинического исследования, в котором оценивается влияние комбинации палбоциклиб (Ибранса) с летрозолом в качестве неоадъювантной терапии.

Палбоциклиб представляет собой пероральный высокоселективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

В исследование были включены 307 пациенток в постменопаузе с первичным метастатическим ER+ РМЖ, с опухолевым узлом ≥2 см, которые были рандомизированы в соотношении 3:2:2:2 на группы, получавшие:

а) летрозол (в дозе 2,5 мг/сутки) в течение 14 недель;
б) летрозол первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
в) палбоциклиб первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
г) палбоциклиб+летрозол в течение 14 недель.
Пациентки принимали летрозол в дозе 2,5 мг/сутки; палбоциклиб - в дозе 125 мг/сут перорально 21-дневными курсами (7 дней - перерыв).

Исследование проводили под контролем экспрессии маркера пролиферации - Ki67, для этого в начале исследования, на 2 и 14 недели проводили кор-биопсию. Для оценки эффекта использовали комбинированную первичную конечную точку исследования - отличия в экспрессии KI67 в начале исследования и на 14 неделе и клинический ответ (УЗИ) после 14 недель терапии в группе летрозола в сравнении с группами, получавшими паблоциклиб. При экспрессии Ki67 на уровне ≤2,7%, считали о полной остановке клеточного цикла, апоптоз оценивали по расщеплению PARP.

Результаты исследования не выявили никаких значительных отличий между группами палбоциклиб+летрозол и группой летрозола в клиническом ответе (p=0,20 (полный ответ + частичный ответ) 54,3% против 49,5%) и прогрессии заболевания (3,2% против 5,4%, соответственно). При этом экспрессия Ki-67 в группах, принимавших палбоциклиб, была достоверно ниже и наблюдалась у большего числа пациентов, чем в группах, принимавших летрозол (90% против 59%, p<0,001). Уровень расщепленной PARP в группах палбоциклиб+летрозол также был достоверно выше, чем в группе с летрозолом. У большего числа пациентов, принимавших палбоциклиб+летрозол, наблюдалась токсичность 3 степени и выше (49,8% против 17,0%, p<0,001) в основном из-за бессимптомной нейтропении.

Таким образом, добавление палбоциклиба к летрозолу не увеличивает клинический ответ после 14 недель терапии, но значительно подавляет пролиферацию злокачественных клеток (Ki-67) у пациенток с первичном ER-положительным раком молочной железы, что, возможно, связано с конкурентным влиянием на апоптоз клеток.