Дисульфид мышьяка оказывает противоопухолевое действие на остеосаркому

Остеосаркома (ОС) - наиболее распространённая форма злокачественных опухолей кости, которая встречается у детей и подростков, и возникает чаще всего в длинных костях конечностей. Остеосаркома обладает высокой агрессивностью и быстро метастазирует. Средний возраст пациентов с ОС - 16 лет, при этом чаще встречается у мальчиков. Благодаря достижениям в хирургии и развитию полихимиотерапии и высокодозной химиотерапии 5-летнюю выживаемость больных остеосаркомой удалось увеличить с 20% до 65-75% за последние 30 лет. Однако режимы химиотерапии, существующие в настоящее время, значительно не улучшились за последние 20 лет.

Соединения мышьяка (триоксид мышьяка, дисульфид мышьяка или трисульфид мышьяка) широко используются в традиционной китайской медицине более 2000 лет. В 2000 году FDA одобрило применение триоксида мышьяка для лечения острого промиелоцитарного лейкоза, и с тех пор он активно применяется в режимах химиотерапии лейкозов.

Дисульфид мышьяка (As2S2) является активным компонентом реальгара или мышьяковой руды (на фото сверху). Недавние исследования показали, что дисульфид мышьяка обладает выраженной противоопухолевой активностью в отношении различных новообразований, включая гемобластозы, рак желудка, гепатоклеточную карциному и рак поджелудочной железы. По сравнению с триоксидом мышьяка, сульфид мышьяка имеет преимущества: он безопасен при пероральном приёме и имеет меньше побочных эффектов.

Авторы исследования изучили противоопухолевую активность As2S2 на клеточных линиях и на ортотопической модели остеосаркомы.

Они обнаружили, что обработка клеток остеосаркомы дисульфидом мышьяка значительно подавляет их деление, блокируя G2/M фазу клеточного цикла, индуцирует апоптоз и аутофагию. Индукция апоптоза была связана с расщеплением PARP и активацией каспаз -3, −8, −9.

PARP (поли(АДФ)-рибоза)-полимераза является субстратом для каспаз семейства каспазы 3 . На ранней стадии апоптоза каспаза 3 расщепляет PARP на два домена - ДНК-связывающий и каталитический- и тем самым инактивирует фермент. ДНК-связывающий домен необратимо связывает межнуклеосомную ДНК в апоптотических клетках. Это делает процесс апоптоза необратимым, т.к. домен прекращает доступ ферментов репарации к месту повреждения ДНК.

As2S2 также вызвал аутофагию клеток остеосаркомы, доказательством чего было формирование аутофагосом и экспрессия маркёра аутофагии -LC3 (см. фото). Дальнейшие исследования показали, что апоптоз и аутофагия, индуцированные дисульфидом мышьяка, могут подавляться под действием ингибиторов антиоксидантов или стресс-активируемой протеинкиназы JNK.

Исследователи также обнаружили, что A2S2 ингибирует Akt/mTOR сигнальный путь, и подавляя Akt и mTOR-киназную активность, может усиливать апоптоз и аутофагию.

Кроме того, на ортотопической модели остеосаркомы авторы показали, что 7-дневный курс As2S2 в дозе 4 мг/кг эффективно подавляет рост опухоли и имеет низкую органотоксичность.