Белок Importin-11 предотвращает деградацию белка PTEN и имеет диагностическое значение при раке предстательной железы

На микрофотографиях продемонстрированы срезы ткани предстательной железы здоровых мышей (верхний ряд) и мышей с дефицитом белка IPO-11 и началом развития опухоли (нижний ряд). Здоровые ткани имеют нормальную архитектуру, тогда как опухолевая ткань менее организованна и с большом количеством быстро делящихся клеток. Видно, что подавление экспрессии IPO-11 коррелирует с низким уровнем PTEN и с повышенным уровнем p-Akt в тканях.

Исследователи из лаборатории Колд Спринг Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory), в своей работе, опубликованной в журнале The Journal of Cell Biology, показали, что деградация белка-супрессора опухолей PTEN может происходить из-за нехватки белка IPO11 (Importin-11), который доставляет белок PTEN в ядро клетки, предохраняя его от разрушения.

PTEN - белок-супрессор опухолей, представляющий собой фермент фосфатазу, которая катализирует расщепление вторичных мессенджеров (фосфатидилинозитол-3-фосфатов) внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом PTEN осуществляет негативную регуляцию PI3K/AKT/mTOR-сигнального пути, который отвечает за уход от апоптоза, рост, и пролиферацию клеток.

Белок PTEN кодируется геном PTEN, который часто мутирован в различных типах злокачественных опухолей, что приводит к их бесконтрольному росту. Однако, у некоторых онкологических больных продукция белка PTEN снижена, несмотря на нормальную экспрессию его гена. Авторы исследования предположили, что это может быть связано с нарушением работы белка IPO-11, который транспортирует PTEN в ядро, "укрывая", таким образом от цитоплазматических белков-ферментов, которые его деградируют.

Importin-11 - белок из семейства транспортных рецепторов (импортинов), с помощью которых осуществляется активный транспорт белков из цитоплазмы в ядро.

Цитоплазматические белки (убиквитинлигазы) – NEDD4-1, NDFIP1 и UBE2E1 – способны объединяться и ставить на белок PTEN метку молекулой убиквитина (убиквитинирование). Несколько таких меток делают белок-мишень видимым для клеточной системы разрушения белков. IPO11 «сопровождает» в ядро не только PTEN, но и UBE2E1, нарушая таким образом механизм убиквитинирования.

Мыши, в организме которых был низкий уровень IPO11, имели также пониженную концентрацию белка PTEN. У таких животных развивались аденокарциномы легких и неоплазии простаты. Подобные мутации в гене PTEN наблюдались и у онкобольных людей, кроме того, в образцах злокачественных опухолей легких концентрация белка PTEN была небольшой. Исследователи предположили, что недостаточное количество IPO11 наблюдается приблизительно у трети пациентов с низкой концентрацией белка PTEN.

У больных, страдающих от рака предстательной железы, недостаток белка IPO-11 коррелировал с рецидивами заболевания и метастазированием после хирургического удаления первичного очага.
Авторы исследования считают, что деградация PTEN из-за дефицита белка IPO-11 является главным фактором рака предстательной железы человека, а сам белок IPO-11 является "ахиллесовой пятой" системы убиквитинирования, которая поддерживает нормальный уровень PTEN внутри клеток.