Блинатумомаб эффективнее стандартной химиотерапии у пациентов с Ph-отрицательным острым лимфобластным лейкозом

В журнале NEJM опубликованы результаты III фазы клинического исследования 00103311 (NCT02013167), цель которого заключалась в сравнении эффективности и безопасности препарата Блинатумомаб (Блинцито) против стандартной химиотерапии у пациентов с рецидивирующим или рефрактерном острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), у которых наблюдалась прогрессия заболевания после или во время первой линии лечения.

Блинатумомаб - это биспецифическое антитело, позволяющее направить действие цитотоксических Т-лимфоцитов против CD19+ B-клеток, которые составляют 90% популяции клеток при ОЛЛ. Блинатумомаб прикрепляется одной рукой к молекуле CD19, а другой к молекуле CD3 на поверхности Т-клетки. Препарат был зарегистрирован в 2014 г. в США и в 2015 г. в Евросоюзе для лечения пациентов с ОЛЛ, но решение было принято по результатам исследования II фазы (в рамках упрощенной схемы).

Современные режимы химиотерапии позволяют добиться полной ремиссии у 80-95% пациентов с ОЛЛ, и у 30-50% это ремиссия длится долго. Тем не менее, у большинства пациентов рано или поздно развивается рецидив. У пациентов с рецидивом или у тех, у кого заболевание изначально оказалось рефрактерным к лечению, частота выхода в ремиссию уже меньше – 18-44% на стандартных режимах химиотерапии, и период этой ремиссии короче. Главной целью лечения таких пациентов – добиться такой ремиссии, чтобы суметь подготовить пациента к пересадке стволовых клеток костного мозга. Для этого и предназначен блинатумомаб.

Дизайн исследования
В данном многоцентровом исследовании 00103311 участвовали 405 пациентов. Основным критерием включения в исследование было Ph-негативный пре-В-клеточный ОЛЛ плюс один из дополнительных: рефрактерность к первой линии индукционной химиотерапии, или рефрактерность к паллиативной терапии, или первый нелеченный рецидив с продолжительностью ремиссии < 12 месяцев или второй или более поздний нелеченный рецидив или рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток, а также содержание бластов в костном мозге > 5%, ECOG 0-2.

Участников рандомизировали в соотношении 2:1 в группу блинатумомаба или стандартной химиотерапии. Блинатумомаб назначали по схеме: 9 мкг в день в течение первой недели первого цикла индукции ремисси, затем 28 мкг в день до окончания курса лечения. Курс состоял из постоянной 4-недельной инфузии, после которой следовал 2-недельный отдых. После достижения ремиссии пациенты получали курс лечения для ее поддержания – 4-недельная инфузия блинатумомаба каждые 12 недель периода ремиссии.

Пациенты из контрольной группы получали один из 4 режимов (по выбору исследователя):
- Флударабин + Высокодозный цитозин-арабинозид (High Dose Ara-C) + КСФ +/- антрациклин
- Режим на основе High Dose Ara-C
- Режим на основе высокодозного метотрексата
- Режим на основе клофарабина

Критерием полной ремиссией было снижение бластов костного мозга до уровня менее 5% с одновременным отсутствием всяких признаков заболевания. Дополнительным критерием полной ремиссии (ПР) был уровень восстановления периферической крови:

ПР с полным восстановлением: тромбоциты > 100,000 /мкл и АЧН > 1,000 /мкл
ПР с частичным восстановлением: тромбоциты > 50,000 /мкл и АЧН > 500 /мкл
ПР с неполным восстановлением: тромбоциты > 100,000 /мкл или АЧН > 1,000 /мкл
АЧН = абсолютное число нейтрофилов.

Результаты

Медиана общей выживаемости в группе блинатумомаба составила 7.7 месяцев против 4.0 в группе контроля. После 12-недельного курса лечения ПР с полным восстановлением составила 34% в группе блинатумомаба против 16% в группе химиотерапии; ПР со всеми типами восстановления : 44% против 25%, соответственно.

Побочные эффекты были зарегистрированы у 99% на блинатумомабе и 99% пациентов из группы контроля. Серьезные побочные эффекты: 62% против 45%, соответственно. Среди серьезных побочных эффектов 19% в группе блинатумомаба и 17% в контрольной группы оказались фатальными. Причины летальной токсичности были такие: сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность, дыхательная недостаточность и бактеремия. Исследователи сочли, что 3% таких случаев были связаны с приемом блинатумомаба и 7% — с приемом химиотерапии, а остальные – с течением заболевания и сопутствующими проблемами.