KarshievaS, 05.03.2017 18:16, 90

image paintdotnet-2017-03-06-00-15-34-png

Т-лимфоциты часто перестают выявлять и уничтожать раковые клетки, так как они входят в дисфункциональное состояние, называемое «истощением» или «усталостью». В недавних исследованиях был проведён молекулярный анализ таких клеток, который позволил сделать определенные выводы полезные для клиники.

Цитотоксические Т-лимфоциты, которые экспрессируют на своей поверхности CD8 (CD8+ Т-клетки), атакуют вирусы и раковые клетки благодаря своей функции «найти и уничтожить» инфицированные или аномальные клетки. Однако, при некоторых хронических инфекциях или при попадании в микроокружение опухоли CD8+ Т-клетки часто теряют свою функциональную активность, входя в состояние «истощения». Несмотря на успехи в иммунотерапии, связанные с возможностью «приручить» иммунную систему и заставить ее бороться против раковых клеток, остается мало изученным то, как Т-клетки теряют свою работоспособность и как ее можно восстановить. Недавно было найдено, какие ключевые молекулярные изменения происходят в истощенных Т-клетках.

Когда CD8+ Т-клетки входят в состояние истощения, в них увеличивается экспрессия нескольких белков ингибиторных рецепторов, таких как PD-1, TIGIT, LAG3 и TIM3. Кроме того, у истощенных Т-клеток снижена способность продуцировать иммунные сигнальные молекулы – цитокины, такие как ИФН-γ и ФНО-α. Белки ингибиторных рецепторов снижают чувствительность клетки таким образом, что они перестают реагировать на наличие специфических антигенов, которые они в обычной ситуации легко распознают.

Блокировка ингибиторного рецептора (PD-1) и его лиганда (PD-L1) с помощью специфических антител - это революционный метод иммунотерапии рака последних лет, благодаря которому был разработан новый класс противоопухолевый препаратов - ингибиторов иммунных контрольных точек, способных усилить противоопухолевый иммунитет и обеспечить длительную опухолевую регрессию у людей, страдающих от рака. Однако остаются нерешенными вопросы: находятся ли истощенные Т-клетки в необратимом состоянии? Может ли блокада передачи сигналов через PD-1 и PD-L1 вызывать длительное перепрограммирование клеток в их прежнее функционально активное состояние, способное запускать продуктивный иммунный ответ?

Две группы учёных провели транскрипционный и эпигенетический анализ истощенных CD8+Т-лимфоцитов до и после обработки агентами против PD-1/PD-L1 и обнаружили, что, когда CD8+ Т-клетки входят в состояние «истощения», их транскрипционный профиль меняется, а со временем значительные изменения происходят и в хроматине. Оба коллектива наблюдали, что истощенные CD8+ Т-клетки приобретают эпигенетические модификации, которые отличаются от эффекторных Т-клеток. Pauken и соавторы показали, что на эпигенетическом уровне истощенные Т-клетки были поразительно не восприимчивы к воздействию антител против PD-L1. Таким образом, был сделан вывод, что, хотя антитела против PD-1 восстанавливают у «истощенных» Т-клеток их функциональную активность, их хроматин не приобретает прежних эпигенетических характеристик типичных для нормальных эффекторных Т-клеток.

Sen и соавторы обнаружили участок генома, в котором происходят изменения, при «истощённом» состоянии Т-клеток. Этот участок, локализован за 23,8 т.п.н. до участка гена PDCD1, кодирующего PD-1 рецептор, и может быть потенциальным сайтом связывания для транскрипционных факторов RAR, T-bet и Sox3, которые регулируют генную экспрессию. Когда ученые мутировали этот предполагаемый сайт связывания, экспрессия PD-1 в лимфоцитах снизилась. Эти результаты подтвердили, что этот участок генома может быть энхансером, т.е. сайтом, который регулирует экспрессию соседних генов. Однако, in vivo роль этого сайта в регуляции экспрессии PD-1 и функциональной активности Т-лимфоцитов пока не изучалась, а сама последовательность этого участка ДНК, по-видимому, не является эволюционно консервативной, что потенциально ограничивает прямое клиническое значение этих данных.
Учитывая, что удаление всего гена PDCD1 у мышей, вопреки очевидному, увеличивает «истощение» Т-клеток и их гибель с течением времени, такая «тонкая настройка» функционала Т-клеток путем делеции в участке энхансера PDCD1 гена может иметь значение для терапии рака в целом.

Pauken с коллегами изучили транскрипционные и эпигенетические изменения, которые происходят в CD8+ Т-лимфоцитах во время и после обработки анти-PD-1 препаратами. В течение всего периода обработки антителами профиль экспрессии генов у «истощенных» CD8+ Т-клеток был такой же, как у эффекторных Т-клеток. Однако, когда обработка антителами прекращалась, возвращался и характерный для истощенных CD8+ Т-клеток транскрипционный профиль, признаком чего была не способность этих клеток развиваться ни в эффекторные Т-клетки, ни в Т-клетки иммунологической памяти, необходимые для эффективного иммунного ответа при последующем контакте с антигеном. Эти результаты вместе с результатами другого исследования, в котором было показано, что в условиях аномально низких уровней лимфоцитов, бездействующие самореактивные Т-клетки могут войти на короткое время в эффекторное состояние, а затем снова вернуться в состояние покоя, наводят на мысль об эпигенетической роли в дисфункции Т-клеток. Если Т-лимфоциты человека ведут себя также как Т-лимфоциты мышей, которые были изучены группой Pauken, то клинические методы лечения с использованием антител, блокирующих PD-1, не приводят к выработке у больных Т-клеток, способных превращаться в эффекторные клетки и клетки памяти. Pauken с коллегами заметили, что хотя анти-PD-1 иммунотерапия не вызывала у мышей масштабного и длительного перепрограммирования истощенных CD8+ Т-клеток в функционально активные, однако способствовала восстановлению одного из важных свойств, характерных для Т-клеток памяти, – увеличение экспрессии рецептора ИЛ-7. Обнаружив это, авторы проверили сможет ли добавление ИЛ-7 в схему лечения улучшить терапевтический эффект анти-PD-1 и PD-L1 агентов, и выяснилось, что это действительно так. Этот результат подчеркивает важность изучения молекулярных механизмов для улучшения схем комбинированного лечения в клинике.
Еще одним важным результатом исследований обеих групп ученых является то, что они обнаружили потенциальные способы усиления эффекторной функции Т-клеток. Pauken и соавторы обнаружили, что эффекторные гены и в истощенных и в нормальных CD8+ Т-клетках имеют участки открытого хроматина, что может способствовать повторному сцеплению транскрипционных факторов, таких как NFAT, AP-1 or NF-κB, которые могут быть связаны с активированными CD8+ Т-клетками. Возможно, комбинированное лечение с применением антител против PD-1/PD-L1 и агентов, реактивирующих эти транскрипционные факторы, сможет посодействовать экспрессии эффекторных генов.

Несмотря на то, что обе группы исследователей показали, как происходит «истощение» Т-клеток на эпигенетическом уровне и как с этим можно бороться, неизменчивость эпигенетического состояния, характерного для истощения Т-клеток представляет собой серьёзную проблему. Многие перспективные низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на эпигенетические мишени, сейчас находятся на ранних стадиях клинических испытаний, и, действительно, могут в будущем сыграть определенную роль в терапии рака и других заболеваний. Однако, основные успехи будут достигнуты только при дальнейшем изучении молекулярных механизмов «истощения» Т-клеток.

 
Категории: ингибиторы иммунных контрольных точек Терапия иммунотерапия

Источник Обсудить новость на форуме Все новости

Предыдущая новость

Juno Therapeutics прекратила испытания препарата JCAR015

Аме­ри­кан­ская фар­ма­цев­ти­че­ская ком­па­ния Juno Therapeutics объ­яви­ла о пре­кра­ще­нии кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний экс­пе­ри­мен­таль­но­го пре­па­ра­та для ле­че­ния ре­ци­див­но­го и ре­фрак­тер­но­го остро­го лим­фоб­ласт­но­го лей­ко­за.

Следующая новость

Исследования ученых показали, что гормон сна тормозит развитие рака

Уче­ные НИИ он­ко­ло­гии им. Н. Н. Пет­ро­ва в на­сто­я­щее вре­мя ак­тив­но изу­ча­ют про­ти­во­опу­холе­вые свой­ства гор­мо­на эпи­фи­за ме­ла­то­ни­на. Как по­ка­за­ли по­след­ние кли­ни­че­ские ис­сле­до­ва­ния, при­ём ме­ла­то­ни­на уве­ли­чи­ва­ет без­ре­ци­див­ный пе­ри­од у па­ци­ен­тов, стра­да­ю­щих ра­ком же­луд­ка и тол­стой киш­ки, на 27%.

Подобные новости
Проведен ретроспективный анализ токсичности ниволумаба у больных метастатической меланомой

В мар­те это­го го­да в жур­на­ле Journal of Clinical Oncology бы­ли опуб­ли­ко­ва­ны ре­зуль­та­ты ре­тро­спек­тив­но­го ана­ли­за ток­сич­но­сти мо­но­те­ра­пии ни­во­лу­ма­бом (nivolumab, Оп­ди­во) у боль­ных ме­та­ста­ти­че­ской ме­ла­но­мой.

Существует ли связь между кишечной микрофлорой и иммунотерапией рака?

В Ан­глии на еже­год­ном ми­тин­ге На­цио­наль­но­го ин­сти­ту­та по ис­сле­до­ва­нию ра­ка про­фес­сор Jennifer Wargo рас­ска­за­ла об за­ко­но­мер­но­сти меж­ду со­ста­вом ки­шеч­ной фло­ры и эф­фек­тив­но­стью им­му­но­те­ра­пии ин­ги­би­то­ра­ми им­мун­ных кон­троль­ных то­чек в ис­сле­до­ва­нии, про­ве­ден­ном на 230 па­ци­ен­тах с…

Антибиотики снижают эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек у больных распространенным раком почки

На меж­ду­на­род­ном уро­ло­ги­че­ском сим­по­зи­у­ме в фев­ра­ле 2017 го­да пред­став­ле­ны пер­вые дан­ные ре­тро­спек­тив­но­го ана­ли­за о вза­и­мо­свя­зи меж­ду ан­ти­био­ти­ко­те­ра­пи­ей и от­ве­том на им­му­но­те­ра­пию ин­ги­би­то­ра­ми им­мун­ных кон­троль­ных то­чек.

Рынок противораковых вакцин вырастет в три раза к 2022 году

Объ­ем рын­ка те­ра­пев­ти­че­ских вак­цин про­тив он­ко­ло­ги­че­ских за­боле­ва­ний к 2022 го­ду до­стигнет 7,5 млрд дол­ла­ров, про­гно­зи­ру­ют экс­пер­ты GBI Research.







Яндекс.Метрика Яндекс.Метрика