Лактат может играть ключевую роль в развитии рака

В статье, опубликованной в журнале Канцерогенез, анализируется роль лактата в онкогенезе.

Лактат - это продукт расщепления глюкозы в анаэробных условиях (молочнокислом брожении) или при гипоксии. В аэробных условиях глюкоза - один из главных энергетических субстратов клеток, - в ходе 10 последовательных ферментативных реакций (гликолиза) окисляется в цитоплазме до пировиноградной кислоты с выделением энергии в форме АТФ . Далее пируват транспортируется в митохондрии, где окисляется в митохондриях до СО2 и Н2О. При анаэробном гликолизе пируват превращается в лактат с одновременной регенерацией НАД+, что позволяет перманентно поддерживать процесс гликолиза. В нормальных клетках млекопитающих анаэробный гликолиз ингибируется в присутствии кислорода.

В начале XX века немецкий ученый Отто Варбург заметил, что раковые клетки потребляют намного больше глюкозы, чем нормальные клетки, и образуют лактат. Сдвиг к образованию лактата в раковых клетках, даже в присутствии высоких концентраций кислорода, был назван аэробным гликолизом или эффектом Варбурга. Повышенный захват глюкозы и высокая скорость аэробного гликолиза могут давать раковым клеткам определенные преимущества перед неопухолевыми клетками: способность выживать в условиях гипоксии внутри опухоли, возможность использовать промежуточные продукты гликолитического пути для синтеза нуклеотидов. Еще одним преимуществом является образование лактата как конечного продукт аэробного гликолиза.

Выявлено пять основных этапов онкогенеза:
- увеличение поглощения глюкозы
- повышенная экспрессия и активность гликолитических ферментов
- снижение функции митохондрий
- увеличение продукции, накопления и высвобождения лактата
- активация монокарбоксилатных транспортеров MКТ-1 и МКТ-4 для транспортировки лактата в другие клетки.

Распространение лактата в другие клетки приводит к формированию кислого микроокружения вокруг опухоли (внеклеточный ацидоз), что способствует не только инвазии и метастазированию раковых клеток, но и их уклонению от иммунного надзора.

В обзоре уделено внимание молекулярным механизмам, которые лежат в основе усиленного потребления глюкозы, продукции лактата и обмена лактата между раковыми клетками. Авторы статьи считают, что сдвиг к лактат-продуцирующему (лактогенному) фенотипу в раковых клетках объясняется действием трёх факторов транскрипции, экспрессия которых обычно нарушена у большинства видов рака - активацией HIF-1, онкогена c-MYC и инактивацией гена-супрессора p53.

Авторы предполагают, что синтез лактата для развития злокачественных опухолей является целью эффекта Варбурга. Соответственно, лечение, направленное на блокирование избыточного синтеза и транспортировки лактата во внеклеточную среду, могло бы быть целесообразным.

Роль лактата в онкогенезе может объяснить, почему люди, регулярно занимающиеся физическими упражнениями, имеют меньший риск развития рака. У спортсменов и тех, кто тренируется, тело обучено эффективно превращать лактат в источник энергии для тела, тем самым препятствуя его накоплению в избытке. Исследователи предполагают, что сидячий образ жизни в сочетании со слишком большим количеством сахара в нашем рационе может привести к чрезмерному накоплению в тканях лактата, тем самым создавая условия для развития рака.