Сиросингопин и метформин убивают опухолевые клетки путем их энергетического истощения

В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, было показано, что комбинированное применение антидиабетического препарата метформина и антигипертензивного препарата сиросингопина приводит к гибели раковых клеток путем их энергетического истощения.

Метформин - это широко применяющийся препарат против диабета 2 типа. Он снижает уровень сахара в крови, замедляя высвобождение глюкозы из печени и всасывание сахара из пищи в кишечнике. Препарат также устраняет резистентность к инсулину, повышая чувствительность клеток организма к нему, а также лечит ожирение и способствует снижению веса у людей, у которых нет диабета.

В последнее время ученые стали открывать новые фармакологические эффекты метформина. Обнаружено, что он эффективен против синдрома поликистозных яичников и может улучшать фертильность и регулировать менструальные циклы. Исследования на животных показали, что препарат может влиять на метаболические процессы, связанные со старением и возрастными состояниями, и в настоящее время проводятся клинические испытания метформина как средства, увеличивающего продолжительность жизни.

Около 2 лет назад ученые из Швейцарского университета в процессе поиска вещества, способного усилить противоопухолевое действие метформина провели скрининг библиотеки из 1120 молекул и нашли только одно соединение, которое в присутствии микромолярных концентраций метформина вызывало гибель опухолевый клеток мышей. Этим соединением оказался сиросингопин, лекарственное средство для снижения артериального давления, которое, однако, сейчас применяется крайне редко из-за появления более эффективных и менее токсичных лекарств. Далее исследователи обнаружили, что сочетание метформина с сиросингопином эффективно в отношении клеток различных опухолей (промиелоцитарного лейкоза, множественной миеломы, фибросаркомы и других), а также органоидов из клеток гепатоцеллюлярной карциномы. В опытах in vivo метформин в комбинации с сиросингопином оказывал выраженное противоопухолевое действие на модели рака печени, и вызывал полное излечение двух животных. Ученые также показали, что метформин ингибирует клеточное дыхание в митохондриях, а сиросингопин снижает активность альфа-енолазы (одного из ферментов гликолиза), лишая быстро пролиферирующие раковые клетки альтернативного источника энергии, что приводило к запуску механизмов апоптоза.

В новом исследовании другая группа исследователей в сотрудничестве с учеными из Швейцарии более подробно изучили механизм комбинированного действия метформина и сиросингопина.
Известно, что метаболизм раковых клеток сильно отличается от метаболизма нормальных клеток:
они с высокой скоростью потребляют глюкозу и окисляют ее в процессе гликолиза с образованием лактата и ионов водорода, которые во избежания сильного подкисления внутренней среды далее переносятся через монокарбоксилатные транспортеры MКТ-1 и МКТ-4 из клетки в окружающие ткани. Авторы исследования обнаружили, что сиросингопин ингибирует оба транспортера - МКТ-1 и МКТ-4,- причем последний в 60 раз эффективнее, предотвращая тем самым отток лактата и ионов водорода. Таким образом, сиросингопин приводит к накоплению лактата в высоких концентрациях внутри опухолевых клеток, что, в свою очередь, приводит к ингибированию лактатдегидрогеназы конечным продуктом. Метформин ингибирует фермент - митохондриальную NADH-дегидрогеназу. Так как для восстановления молекулы NAD+ в NADH на АТФ-генерирующих стадиях гликолиза необходима NADH-дегидрогеназа или лактатдегидрогеназа, то совместное действие сиросингопина и метформина приводит к утрате опухолевыми клетками способности к восстановлению NAD+ и, как следствие, к блокаде гликолиза, дефициту энергии АТФ и гибели клеток.

Авторы считают большим преимуществом то, что и метформин, и сиросингопин являются зарегистрированными лекарственными средствами, так как их можно достаточно просто испытать и в случае успеха внедрить в клиническую практику.