Противоопухолевые препараты, зарегистрированные в 2016 году в России

Ключевыми и долгожданными событиями 2016 года можно назвать регистрацию в Государственном реестре лекарственных средств трех препаратов, относящихся к новому классу иммуноонкологических препаратов – ингибиторов точек иммунного ответа: ингибитора CTLA-4 - Ервой® (ипилимумаб); ингибитора PD-1 - Китруда® (пембролизумаб); ингибитор PD-1 - Опдиво® (ниволумаб).

Ервой® (ипилимумаб) зарегистрирован для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии.
Ипилимумаб получил статус «прорывной терапии», открыв эру нового направления в онкологии – иммуноонкологию. Ипилимумаб – моноклональное антитело, являясь ингибитором CTLA-4 Т-клеток, активирует иммунную систему организма и нацеливает ее на опухолевую ткань. Непосредственной противоопухолевой активностью обладают активированные цитотоксические Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухолевую ткань и вызывают их гибель. Ипилимумаб вводится внутривенно (в/в) 3 мг/кг в виде 90-минутной инфузии один раз в 3 недели. Полный курс лечения включает всего 4 инфузии.
При переносимости пациент должен получить полный курс независимо от появления новых очагов или роста существующих очагов. Оценка состояния опухоли проводится после окончания полного курса терапии. По данным клинических исследований противоопухолевый эффект Ипилимумаба сохраняется даже спустя годы после завершения лечения.

Китруда® (пембролизумаб) одобрен Мминздравом РФ для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, а также для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками (количественный показатель >1%) и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения таргетными препаратами при наличии данных мутаций прежде, чем им будет назначено лечение пембролизумабом. Имеются ограниченные сведения по безопасности и эффективности пемброзизумаба у больных с меланомой глаза. Пембролизумаб - человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. PD1 является рецептором иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора. Другими словами пембролизумаб заново обучает иммунную систему организма бороться со злокачественной опухолью, лишая возможности опухолевых клеток «ускользать» от иммунного надзора. Согласно инструкции, в периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов. Пембролизумаб вводится в дозе 2 мг/кг в/в в течение 30 мин в виде инфузии каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Ожидается, что пембролизумаб будет доступен в России во втором квартале 2017 года. Препарат будет производиться на заводе MSD в Ирландии. Завершающий этап производства, включая вторичную упаковку и выпускающий контроль качества, будет осуществляться на заводе, входящем в группу компаний «Р-Фарм».

Опдиво® (ниволумаб) зарегистрирован в России в качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых; неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после прогрессирования на фоне химиотерапии и распространенного почечно-клеточного рака после предшествующей системной терапии. Ниволумаб - человеческое моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. Ниволумаб вводится внутривенно в дозе 3 мг/кг в течение 60 мин каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 мес после последней дозы ниволумаба), так как нежелательные иммуно-опосредованные реакции могут развиться в любой момент во время применения или отмены препарата. При применении ниволумаба чаще всего наблюдались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или отмены препарата. В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных явлений, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется.

Кроме того, в в 2016 году зарегистрирован препарат Ленвима® (ленватиниб) для терапии пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду. Ленватиниб – это мультикиназный ингибитор, состоящий из тирозинкиназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов -VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4),
тирозинкиназ, задействованных в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa) и тирозинкиназ KIT и RET. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг внутрь один раз в сутки в одно и то же время, не зависимо от приема пищи. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Терапию ленватинибом продолжают до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы также зарегистрирован препарат Кстанди® (энзалутамид), представляющий собой антиандроген. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к андрогенам. Рекомендуемая суточная доза энзалутамида составляет 160 мг (4 капсулы по 40 мг) 1 раз в день независимо от приема пищи. Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше, прием энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до 2 уровня и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием препарата в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).

Зарегистрирован препарат Линпарза® (Олапариб), представляющий собой ингибитор PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы), в качестве таргетной поддерживающей монотерапии при платиночувствительном рецидиве серозного эпительного рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный) на платиносодержащий режим химиотерапии. Согласно инструкции рекомендуемая доза олапариба составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 800 мг. Пациенты должны начать поддерживающую олапарибом не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии препаратом олапариба после последующего рецидива. Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата. Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг.

Препарат Ибранса® (палбоциклиб) зарегистрирован для лечения местнораспространенного или метастатического ER(+) HER2(-) рака молочной железы, после предшествующей гормонотерапии, в сочетании с фулвестрантом. Палбоциклиб – высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D и киназы CDK 4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Открытие этого механизма была отмечено Нобелевской премией в 2001 году. Ингибируя CDK 4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из фазы G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Палбоциклиб принимают внутрь в дозе 125 мг один раз в сутки вместе с пищей в одно и то же время в течение 3-недель с последующим перерывом в 7 дней (полный цикл составляет 28 дней) в сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг внутримышечно в 1, 15 и 29 дни и далее 1 раз в месяц. Терапию палбоциклибом продолжают до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Наиболее частым осложнением является нейтропения, поэтому мониторинг клинического анализа крови обязателен и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям. В течении всей клинической программы случаи фебрильной нейтропении регистрировались у 1% больных, принимающих палбоциклиб. Для пациентов, у которых развивается 3-я и 4-я степени нейтропении, рекомендуется прекращение препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии.

Кроме того, внесены изменения в инструкцию препарата Халавен® (эрибулин). Цитостатик показан пациентам с неоперабельной липосаркомой, получившим ранее химиотерапию на основе антрациклиновых антибиотиков по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех случаев, когда данные препараты не могли быть назначены). Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. Эрибулин также влияет и на микроокружение опухоли посредством ремоделирования сосудистого русла и инверсии эпителиально-мезенхимального перехода (переход из более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные). Рекомендуемая доза эрибулина составляет 1,4 мг/м2. Данная доза вводится внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 3-х недельного цикла. Премедикация к препарату не требуется.