Дабрафениб и траметиниб значительно увеличивают выживаемость больных операбельной меланомой

Одновременное назначение ингибиторов BRAF и MEK эффективно у большинства больных меланомой IV стадии, имеющих мутацию в структуре гена BRAF. На сегодняшний день стандартом лечения больных меланомой III стадии является хирургическое вмешательство с последующим проведением адъювантной терапии. Несмотря на данный объем лечения, у большинства больных возникает рецидив заболевания. Авторы настоящего исследования предположили, что назначение ингибиторов BRAF и MEK (таких как дабрафениб и траметиниб) в неоадъювантном режиме позволит снизить риск его возникновения в отдельных группах пациентов.

Во II фазе открытого рандомизированного исследования приняли участие пациенты, получавшие лечение в онкологическом центре MD Anderson (Хьюстон, Техас, США). Все участники были ≥18 лет и имели гистологически или цитологически подтвержденный диагноз операбельной меланомы (III стадия) или олигометастатическое поражение (IV стадия). У всех больных была выявлена мутация в структуре гена BRAFV600E или BRAFV600K. Общесоматический статус участников по шкале ECOG должен был быть 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни – превышать 3 года. Пациенты не должны были ранее получать терапию ингибиторами BRAF или MEK. Критерием исключения являлось метастатическое поражение костей, головного мозга или наличие других метастатических очагов, которые не позволили бы выполнить хирургическое вмешательство в полном объеме.

Участники были рандомизированы в соотношении 1:2 на 2 группы, одной из которых выполнялось хирургическое вмешательство и адъювантная терапия (стандартный режим), а второй помимо хирургического вмешательства назначались дабрафениб и траметиниб в неоадъювантном и адъювантном режимах. Исследуемая терапия проводилась по следующей схеме: в течение 8 недель неоадъювантно дабрафениб перорально в дозе 150 мг × 2 р/д и траметиниб перорально 2 мг в день с последующим выполнением хирургического вмешательства и назначением вплоть до 44 недель терапии адъювантно дабрафениба и траметиниба, начиная с 1 недели после операции. Общая продолжительность лечения составляла 52 недели. Стратификация больных была выполнена с учетом стадии заболевания. Основным критерием эффективности была бессобытийная выживаемость, оцененная исследователем через 12 месяцев.

С 23 октября 2014 г. по 13 апреля 2016 г. в исследование было включено 7 больных в группу стандартного режима и 14 пациентов в группу исследуемого режима. Исследование было завершено ранее запланированного срока, когда при проведении промежуточного анализа было выявлено значительное преимущество в бессобытийной выживаемости в группе исследуемого режима. При медиане наблюдения 18,6 месяцев (14,6-23,1) большая часть больных в группе неоадъювантной и адъювантной терапии дабрафенибом и траметинибом были живы и не имели признаков прогрессирования заболевания (10/14 [71%] vs 0/7). Медиана бессобытийной выживаемости составила 19,7 месяцев (16,7 – не достигнута) и 2,9 мес. (1,7 – не достигнута; ОР=0,016, 95% ДИ 0,00012-0,14, p<0,0001).

Профиль безопасности проводимого лечения был удовлетворительным: нежелательных явлений IV степени или летальных исходов, обусловленных терапией, зарегистрировано не было. Среди нежелательных явлений 1-2 степени, чаще всего встречающихся в исследуемой группе, были озноб (12 [92%] больных), головная боль (12 [92%]) и лихорадка (10 [77%]). Из нежелательных явлений 3 степени чаще всего была зарегистрирована диарея (2 [15%] участника).

На основании полученных результатов исследователи сделали вывод о том, что в сравнении с существующим стандартом лечения проведение терапии дабрафенибом и траметинибом в неоадъювантном и адъювантном режимах способствует значительному увеличению бессобытийной выживаемости больных операбельной меланомой III-IV стадии, имеющих высокий риск рецидива заболевания. Несмотря на то, что исследование было завершено ранее запланированного срока, его результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения неоадъювантного подхода в лечении больных данной патологией.