Биофизики спрогнозировали мишени токсического действия доксорубицина на математической модели митохондрий

Клиническое применение противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда доксорубицина ограничено из-за его кардиотоксичности, которая связана с накоплением препарата в митохондриях. Механизм дисфункции митохондрий под действием доксорубицина заключается в повреждении митохондриальной ДНК, ингибировании дыхательной цепи за счет его связывания с кардиолипином и нарушении окислительно-восстановительных процессов, приводящее к избыточной генерации активных форм кислорода и окислительному стрессу. Однако, роль каждого из этих механизмов в ответе на токсическое действие доксорубицина до конца не ясна.

Исследователи провели эксперименты in silico, чтобы количественно оценить вклад каждого из этих процессов в митохондриальной дисфункции в условиях острой и хронической токсичности. Математическая модель митохондрий включала цикл Кребса, электрон-транспортную цепь, антиоксидантную систему, окислительно-восстановительные процессы и систему повреждения/восстановления ДНК. Такое моделирование позволило предсказать, что окислительно-восстановительные реакции играют незначительной роль в кардиотоксичности доксорубицина, тогда как дыхательная цепь является основной мишенью для ингибирующего действия высоких доз доксорубицина при моделировании острой токсичности. Показано, что доксорубицин в дозе 200 мкМоль может полностью остановить митохондриальное дыхание. При моделировании хронической кардиотоксичности, вызванной применением терапевтических доз антибиотика, выявлено, что основной мишенью его повреждающего действия является митохондриальная ДНК и что в дальнейшем может привести к необратимым нарушениям.

Исследователи считают, что разработанная ими модель может быть использована для тестирования различных протоколов лечения с применением доксорубицина и возможных способов кардиопротекции, а также позволит изучить механизмы кардиотоксичности других препаратов.