Технология создания противоопухолевых имунноконъюгатов набирает обороты

После нескольких лет разочарований и неудач технология создания антител, которые могут адресно доставлять лекарственные препараты в раковые клетки, не повреждая при этом здоровые, вновь набирает обороты.

Следующее поколение конъюгатов антитело-препарат («иммуноконъюгатов») сконструированы таким образом, чтобы минимизировать повреждающее действие на здоровые клетки. Два новых иммуноконъюгата уже проходят III фазу клинических испытаний, тогда как несколько других пока еще находятся на ранних стадиях клинических исследований.

Препарат этого класса представляет собой конъюгат видоизмененного моноклонального антитела, которое выполняет функцию транспортного средства, и токсического агента, связанных между собой линкером. Когда антитело специфически связывается с рецептором на поверхности опухолевой клетки, противоопухолевый агент проникает внутрь нее, при этом молекулярные связи, которые связывают его с антителом ослабевают, лекарство высвобождается и убивает опухолевые клетки. Благодаря механизму своего действия такие препараты называют “Троянским конем”.

Первые экспериментальные иммуноконъюгаты вызвали большой интерес и были многообещающими, однако на практике при создании таких препаратов исследователи столкнулись с трудностями. Например, иногда молекулярные линкеры слишком плотно связывали препарат и не пропускали его внутрь клетки. Иногда, наоборот, связь была нестабильной и токсин высвобождался рядом со здоровыми клетками, что приводило к ограничению дозы введенного препарата. Кроме того, были проблемы и с самими токсическими агентами: они могли успешно уничтожать быстро пролиферирующую популяцию опухолевых клеток, но не действовали на популяцию медленно делящихся клеток.
В результате из целого ряда созданных иммуноконъюгатов одобрение FDA получили только три препарата, один из которых был впоследствии изъят с рынка из-за сомнений в том, что польза от его применения превышает риск. В итоге, осталось только два препарата Адцетрис (брентуксимаб ведотин), утвержденный в 2011 году для лечения лимфомы, и Кадсила (трастузумаб эмтанзин), утвержденный в 2013 году для лечения рака молочной железы.

Однако разрешение на применение даже двух препаратов было достаточно, чтобы дать инвесторам уверенность в перспективности препаратов этого класса и продолжить работу над усовершенствованием их дизайна. В настоящее время клинические испытания проходят более 40 иммуноконъюгатов. Американская биотехнологическая фирма Genentech (сейчас Roche), разработавшая препарат Кадсила, экспериментирует с альтернативными токсическими агентами и молекулярными линкерами. В поисках новых мишеней для антител исследователи также используют огромное количество данных, полученных от проектов по секвенированию опухолевого генома.

В других компаниях пытаются воздействовать на уже известные мишени, но используют совершенно новый дизайн препарата. Например, в компании Mersana Therapeutics догадались связать антитело и лекарственное средство с биоразлагаемым полимером, не связывая их при этом друг с другом. Такая методика позволяет присоединить 15 молекул лекарственного средства с каждым полимером, а не три или четыре, как это делают по обычной методике. Данный подход находится на ранних этапах тестирования в клинике, при этом используется иммуноконъюгат, мишенью которого является рецептор HER2, высоко экспрессированный в некоторых опухолях молочной железы.

В компании Tarveda Therapeutics исследователи вообще отказались от антител и вместо них используют аминокислоты. В результате ими получен препарат, который в 15 раз меньше обычных иммуноконъюгатов, но, вероятно, способен глубже проникать внутрь опухоли.