Пембролизумаб получил одобрение для терапии лимфомы Ходжкина у взрослых и детей

FDA одобрило применение пембролизумаба (Keytruda) компании Merck для лечения взрослых и детей с рефрактерной и рецидивной формой классической лимфомы Ходжкина (ЛХ), получавших ранее три и более линий терапии. Пембролизумаб одобрен для применения у взрослых пациентов в фиксированной дозе 200 мг и у детей в дозе 2 мг/кг (максимум до 200 мг). Пембролизумаб вводят внутривенно каждые 3 недели до начала прогрессирования заболевания или проявления признаков неприемлемой токсичности или в течение 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.

Пембролизумаб - моноклональное антитело, блокирующее рецептор PD-1, расположенный на клеточный мембране Т-клеток и через который в клетку передается сигнал ингибирования/стимуляции программируемой клеточной гибели (апоптоза). PD-1 кодируется геном PDCD1 и имеет два лиганда PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1 участвует в отрицательной регуляции иммунного ответа, путем подавления активации Т-лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции, что приводит к снижению аутоиммунности и повышению аутотолерантности. PD-1 называют также иммунной контрольной точкой, т.к. он оказывает ингибиторный эффект через двойной механизм: стимуляцию апоптоза антиген-специфических Т-лимфоцитов в лимфатических узлах, и одновременном подавлении апоптоза регуляторных Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки способны использовать сигнальный путь PD-1 для ухода от надзора иммунной системы организма.

Лимфома Ходжкина - это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией B-клеток зародышевых центров лимфоузлов (гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга). Стандартом лечения пациентов с рецидивом или первично-рефрактерной формой ЛХ является высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной транплантацией кроветворных стволовых клеток (аутоТСКК). Данная методика позволяет вылечить до 50% пациентов, однако наличие неблагоприятных прогностических факторов может приводит к прогрессированию заболевания после аутоТСКК.

Ускоренное разрешение для препарата пембролизумаб было получено благодаря результатам многоцентрового нерандомизированного открытого клинического исследования KEYNOTE-087 (NCT02453594), в котором приняли участие 210 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ. В исследование были также включены пациенты, у которых:

1) нет ответа на лечение или есть прогрессирование заболевания после аутоТСКК и рецидив заболевания после терапии брентуксимаб ведотином (с ответом на лечение или без) после аутоТСКК или

2) нет полного или частичного ответа на "терапию спасения" и не было аутоТСКК , но наблюдается рецидив заболевания после терапии брентуксимаб ведотином (с ответом на лечение или без) или

3) нет ответа на лечение или есть прогрессирование заболевания после аутоТСКК и нет ответа на терапию брентуксимаб ведотином.

Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков неприемлемой токсичности или зарегистрированного прогрессирования заболевания или до 24 месяцев у пациентов, у которых не наблюдалось прогрессии заболевания.

Критерием эффективности считали: частоту объективного ответа, частоту полной ремиссии и продолжительность ответа.

У 58% пациентов из всей популяции наблюдалась резистентность к последней предшествующей терапии, у 35% - была первично-рефрактерная форма ЛХ и у 14% была резистентность ко всех предыдущим схемам химиотерапии, 61% - предварительно прошли процедуру аутоТСКК, 17% не получали брентуксимаб ведотин, и 36% пациентам ранее проводили лучевую терапию.

Частота объективного ответа на лечение пембролизумабом (200 мг каждые 3 недели) составила 69% (95%, ДИ = 62% -75%), частота полной ремиссии - 22%, частота частичной ремиссии - 47%. Медиана наблюдения составил 9,4 месяца. У 145 пациентов, ответивших на лечение, медиана продолжительности ответа составила 11,1 месяца (диапазон от 0,0 до 11,1 месяцев).

Введение пембролизумаба была прекращено из-за побочных реакций у 5% пациентов с ЛХ, лечение было прервано у 26% пациентов. У 15 процентов пациентов были нежелательные явления, требующие системной терапии кортикостероидами. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов, среди которых чаще всего наблюдали: пневмонию, пневмонит, пирексию, одышку, болезнь «трансплантат против хозяина» и опоясывающий герпес. Два пациента умерли от причин, не связанных с прогрессией прогрессирования заболевания. Наиболее частыми побочными эффектами (у 20% пациентов) были утомляемость (26%), пирексия (24%), кашель (24%), диарея (20%) и сыпь.