Пембролизумаб снижает риск прогрессирования меланомы

Появление ингибиторов контрольных точек иммунного ответа существенно улучшило результаты лечения больных диссеминированной меланомой. Ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб стали основой иммунотерапии при диссеминации процесса, позволяя двум из пяти больных прожить 5 и более лет. Этим объясняется огромный интерес использования препаратов этой группы для проведения адъювантной терапии резектабельной меланомы с высоким риском прогрессирования.

Ипилимумаб был первым препаратом, который в качестве адъювантной терапии продемонстрировал способность уменьшить риск прогрессирования и увеличить продолжительность жизни больных меланомой с высоким риском прогрессирования. Затем ниволумаб в рандомизированном исследовании продемонстрировал большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с ипилимумабом при проведении адъювантной терапии. Оба препарата зарегистрированы в качестве адъювантной терапии у больных III стадией меланомы. Результаты изучения другого ингибитора PD-1 – пембролизумаба – были оглашены на прошедшем конгрессе American Association of Cancer Research (AACR) и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

В рандомизированном исследовании III фазы EORTC1325/Keynote-054 проводилось сравнение моноклонального антитела к PD-1 пембролизумаба и плацебо в качестве адъювантной терапии больных меланомой с высоким риском прогрессирования. В исследование включались больные меланомой с IIIА-С стадиями согласно классификации AJCC 2009 года. Больным должно быть проведено удаление первичного очага, метастазов в региональные лимфоузлы и на момент включения в протокол у них отсутствовали признаки болезни. У больных с наличием N1a требовалось наличие хотя бы одного микрометастаза размером более 1 мм в диаметре. Критериями исключения были наличие аутоиммунных заболеваний, необходимость системного приема глюкокортикоидов и ранее проведенное лекарственное лечение по поводу меланомы. У всех больных определялась экспрессия PD-L1 в опухоли с помощью иммуногистохимического исследования с моноклональными антителами 22С3. Позитивной экспрессией считалось ее наличие у 1% и более опухолевых клеток. Больные получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели 18 введений (1 год) или плацебо. В случае прогрессирования было разрешено повторное использование пембролизумаба или его назначение больным в группе плацебо. При рандомизации проводилась стратификация пациентов согласно стадии заболевания (IIIA, IIIB, IIIC c 1-3 метастазами в лимфоузлы и IIIC с наличием 4 и более метастазов в лимфоузлах) и географическому региону. Основным критерием эффективности были безрецидивная выживаемость в общей группе и у больных с позитивной экспрессией PD-L1. Дополнительными критериями были общая выживаемость и токсичность терапии.

За период август 2015 – ноябрь 2016 в исследование было включено 1019 больных. Из 509 больных в группе пембролизумаба 13,8% и 21,4% прекратили лечение досрочно в связи с побочными эффектами или прогрессированием заболевания соответственно. В группе плацебо – 2,2% и 35,7% соответственно. Запланированное лечение в течение года закончили 282 (55,4%) больных в группе пембролизумаба и 294 (58,6%) – в группе плацебо. Медиана наблюдения за больными составила 15 месяцев.

Однолетняя безрецидивная выживаемость составила 75,4% в группе пембролизумаба и 61% в группе плацебо, при сроке 18 месяцев безрецидивная выживаемость была 71,4% и 53,2% соответственно. Это означает достоверное снижение относительного риска прогрессирования в группе пембролизумаба по сравнению с группой плацебо на 43% (HR=0,57; p<0,001). За это время рецидив заболевания или смерть наступила у 351 больного: 135 в группе пембролизумаба и 216 больных в группе плацебо. Развитие отдаленных метастазов зарегистрировано у 78 (15,2%) и 138 (27,3%) больных соответственно. Эффект пембролизумаба наблюдали как у больных с экспрессией PD-L1 >1% (снижение относительного риска прогрессирования на 46% в сравнении с плацебо), так и при отсутствии экспрессии (снижение риска на 53%). Выигрыш от назначения пембролизумаба отмечен при всех стадиях заболевания и не зависел от наличия мутации гена BRAF.

Побочные реакции любой степени выраженности отмечены у 396 (77,8%) больных в группе пембролизумаба и 322 (66,1%) больных в группе плацебо, частота осложнений 3-4 степени – 14,7% и 3,4% соответственно. Иммуноопосредованные осложнения пембролизумаба наблюдались у 190 (37%) больных, из них осложнения 3-4 степени отмечены у 36 (7,1%) пациентов. Основными проявлениями иммуноопосредованной токсичности были эндокринные нарушения: гипер- (10,2%) и гипотироидизм (14,3%), гипофизит (0,6%) и диабет (1%). Частота колитов составила 2,2%. Один больной умер на фоне лечения пембролизумабом от миозита.

Таким образом, авторы делают вывод, что проведение адъювантной терапии пембролизумабом в течение одного года после операции у больных меланомой с IIIA-C стадиями снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с плацебо на 43%. Эффект пембролизумаба зарегистрирован независимо от экспрессии PD-L1, стадии и мутации BRAF. Токсичность терапии была умеренной, сопровождалась развитием иммуноопосредованных реакций у 37% пациентов, которые в своем большинстве были 1-2 степени. Тяжелые осложнения наблюдались у 7,1% больных, большинство из которых разрешилось через 2 месяца после последней дозы пембролизумаба. Назначение пембролизумаба было причиной смерти одного больного от миозита.

При наличии двух препаратов ингибиторов PD-1 – ниволумаба и пембролизумаба, рекомендуемых для проведения адъювантной терапии меланомы, правомерен вопрос о сравнении их эффективности. Это трудно сделать в связи с разницей в дизайнах исследования. В исследовании CheckMate 238, в котором сравнивали эффективность адъювантной терапии ниволумабом и ипилимумабом, включали больных IIIB-C и IV стадиями в случае удаления всех проявлений болезни. В исследовании KEYNOTE-054 включались больные с IIIA стадией, которые составили 15,7% от всех включенных, и не включались больные с IV стадией. Показатель однолетней безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба в исследовании CheckMate 238 составил для больных IIIВ-С стадией 72,3%, аналогичный показатель, рассчитанный для больных этой же стадией в исследовании c пембролизумабом, – 72,2%. В отсутствии прямых сравнений можно говорить о примерной равной эффективности двух препаратов для проведения адъювантной терапии больных меланомой высокого риска. Но уже сегодня можно говорить, что оба препарата из группы ингибиторов РD-1 демонстрируют лучшие показатели безрецидивной выживаемости и меньшую токсичность по сравнению с назначением ипилимумаба, что ставит под вопрос целесообразность его применения в качестве адъювантной терапии.